分享一种手性二醇的制备方法

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一种手性二醇的制备方法
本发明公开了一种手性二醇的制备方法。该方法包括下列步骤:C1~C3的醇类溶剂中,在酸或二氯亚砜的作用下,将式(III)或(IIIc)化合物进行酸碱中和反应,制得式(IIIa)或(IIIb)化合物后,不经后处理,直接与C1~C3的醇类溶剂进行酯化反应;当酯化反应结束后的反应液用醚类溶剂萃取,除去95%~99%以上的醚类溶剂,得如式(II)或(IIb)所示的化合物或其溶液;然后在还原剂的作用下,进行还原反应,即可;式(II)或(IIb)化合物中,R1和R2为C1~C3的烷基。本发明的制备方法操作简单、成本低、后处理简单、目标化合物的收率和ee值高,更适用于工业化生产。

一种手性二醇的制备方法
技术领域
[0001 ] 本发明涉及一种手性二醇的制备方法。

[0002] 手性化合物(1R,2R)_环己基二甲醇(I)是一新型非典型抗精神病药鲁拉西 酮(lurasidone)的关键中间体,并且该药于2010年10月28日美国食品药品监督管 理局(FDA)批准其上市,商品名为Latuda,用于治疗精神分裂症。而(1S,2S)_环己 烧二甲醇(V)则是一种合成手性催化剂DuanPhos的关键起始原料(Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6421-6424)。因此,对于上述手性化合物,十分有必要开发一种适合工业化生 产方法。
[0003]
[0004] 现有技术中,(1R,2R)-环己烷二甲醇的制备主要有以下两种方法:
[0005] (1)日本专利JP2004-224764报道了(1R,2R)_环己烷二甲醇的制备方法,其以消 旋体(1R,2R)_环己烷二甲酸为原料,经成盐反应(拆分剂拆分)、酸碱中和反应、酯化反应、 还原反应制得目化合物,具体合成路线如下所示:
[0007] 上述方法中,由消旋体化合物(1)制备得到目标化合物(1R,2R)_环己烷二甲 醇的总收率26. 76 %~31. 16 %之间,收率很低,而由化合物(2)制备得到目标化合物 (1R,2R)-环己烷二甲醇的总收率在65. 27%~76%之间,收率也较低,不适用工业化生产。 并且,上述方法制得中间体化合物(4)后,需要经过后处理(纯化),操作复杂,成本高。
[0008] (2)中国专利CN102952001A报道了(1R,2R)_环己烷二甲醇的制备方法,其也 是以(1R,2R)_环己烷二甲酸为原料,利用硼氢化试剂与三氟化硼乙醚的还原方法,但是 (1R,2R)-环己烷二甲酸价格昂贵,成本高,也不利于工业化生产。
[0009] (1S,2S)-环己烷二甲醇的制备方法具体可参照(1R,2R)-环己烷二甲醇的制备方 法,仅仅改变相应地原料即可,其同样存在上述技术难题。
[0010] 因此,本领域亟需一种新的手性环己烷二甲醇的制备方法,以解决上述技术难题。



[0011] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的手性环己烷二甲醇的制备方法中 存在的收率低、操作复杂、成本高、存在安全隐患以及不利于工业化生产等缺陷,而提供了 一种手性二醇的制备方法。本发明的制备方法操作简单、成本低、后处理简单、目标化合物 的收率和 ee值高,更适用于工业化生产。
[0012] 本发明提供了一种如式(I)或如式(V)所示的手性二醇的制备方法:
[0013] 所述的如式(I)所示的手性二醇的制备方法包括下列步骤:
[0014] (1)(^~(:3的醇类溶剂中,在酸或二氯亚砜的作用下,将如式(III)所示化合物 进行酸碱中和反应,制得如式(Ilia)所示的化合物后,不经后处理,直接与所述的(^~(: 3 的醇类溶剂进行酯化反应;所述的酯化反应结束后的反应液用醚类溶剂萃取,除去95%~ 99%以上的醚类溶剂后,得如式(II)所示的化合物或者含如式(II)所示的化合物的溶液; 所述的%是指醚类溶剂与式(II)化合物的摩尔百分比;
[0015] (2)在还原剂的作用下,将步骤⑴得到的如式(II)所示的化合物或者含如式 (II)所示的化合物的溶液进行还原反应,制得如式(I)所示的化合物;
[0017] 式(II)化合物中,R1和R2相同或不同,各自独立地为(^~(: 3的烷基(所述的Cf C3的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
[0018] 所述的如式(V)所示的手性二醇的制备方法包括下列步骤:
[0019] (a)Ci~C3的醇类溶剂中,在酸或二氯亚砜的作用下,将如式(IIIc)所示化合物 进行酸碱中和反应,制得如式(Illb)所示的化合物后,不经后处理,直接与所述的(^~(: 3 的醇类溶剂进行酯化反应;所述的酯化反应结束后的反应液用醚类溶剂萃取,除去95%~ 99%以上的醚类溶剂后,得如式(lib)所示的化合物或者含如式(lib)所示的化合物的溶 液;所述的%是指醚类溶剂与式(lib)化合物的摩尔百分比;
[0020] (b)在还原剂的作用下,将步骤(a)得到的如式(lib)所示的化合物或者含如式 (lib)所示的化合物的溶液进行还原反应,制得如式(V)所示的化合物;
[0021]
[0022] 其中,式(lib)化合物中,R1和R2相同或不同,各自独立地为的烷基(所 述的C 3的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
[0023] 步骤⑴或步骤(a)中,所述的酸碱中和反应的方法和条件可为本领域此类反应 常规的方法和条件,较佳地包括下列步骤:在〇~40°C温度下,向(;~C 3的醇类溶剂与如 式(III)所示化合物组成的混合溶液,或的醇类溶剂与如式(IIIc)所示的化合物 组成的混合溶液中加入酸或二氯亚砜,即可。其中,所述的加入的方式较佳地为滴加。所 述的滴加较佳地保持反应体系的温度不超过40°C。所述的(;~C 3的醇类溶剂较佳地为甲 醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。所述的酸较佳地为质量百分比为95%~98%的浓硫酸水溶液, 所述的百分比(%)是指硫酸的质量占浓硫酸水溶液的质量的百分比。所述的酸或二氯亚 砜的用量不作具体限定,只要能保证反应体系的pH值小于1,即可。所述的(;~C 3的醇类 溶剂的用量不作具体限定,只要不影响反应的进行即可,所述的(;~C3的醇类溶剂,与如式 (III)或(IIIc)所示的化合物的体积质量比较佳地为1~15mL/g,更佳地为1~10mL/g。 所述的酸碱中和反应的进程可以酸或二氯亚砜滴加完毕作为反应的终点。所述的酯化反应 的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述的酯化反应的温度较佳地为常 压下溶剂回流温度(60~100°C )。所述的酯化反应的进程可采用本领域中的常规测试方 法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控,优选TLC进行监控,一般以如式(Ilia)或(Illb)所示 的化合物消失时作为反应的终点,所述的酯化反应的时间较佳地为3~12小时,优选6~ 10小时。
[0024] 步骤(1)中,所述的用醚类溶剂萃取和除去醚类溶剂的操作后不经纯化,较佳地 包括下列步骤:所述的酯化反应结束后的反应液,除去的醇类溶剂后,用醚类溶剂萃 取,洗涤,干燥,除去95%~99%以上的醚类溶剂后,不经纯化,得如式(II)所示的化合物 或者含如式(II)所示的化合物的溶液。
[0025] 步骤(a)中,所述的用醚类溶剂萃取和除去醚类溶剂的操作后不经纯化,较佳地 包括下列步骤:所述的酯化反应结束后的反应液,除去的醇类溶剂后,用醚类溶剂萃 取,洗涤,干燥,除去95%~99%以上的醚类溶剂后,不经纯化,得如式(lib)所示的化合物 或者含如式(lib)所示的化合物的溶液。
[0026] 步骤⑴或步骤(a)中,所述的含如式II或(lib)所示的化合物的溶液是指醚类 溶剂与如式II或(lib)所示的化合物形成的溶液。所述的醚类溶剂可为本领域常规的醚 类溶剂,较佳地为四氢呋喃(THF)、乙醚(Et 20)和甲基叔丁基醚中的一种或多种。所述的除 去(;~C 3的醇类溶剂或所述的除去醚类溶剂的方法一般为减压浓缩。所述的除去醚类溶 剂的操作较佳地为通过GC检测,当醚类溶剂的含量小于1 %~5%时,作为除去醚类溶剂的 终点;所述的%是指醚类溶剂,与式(II)或(lib)所示的化合物的摩尔百分比。所述的洗 涤较佳地为用饱和的碳酸氢盐水溶液(所述的饱和的碳酸氢盐水溶液较佳地为饱和的碳 酸氢钠水溶液)和饱和的氯化钠水溶液分别洗涤有机相。所述的干燥一般为用无水硫酸钠 和/或无水硫酸镁干燥。
[0027] 步骤(2)中,所述的还原反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条 件,较佳地包括下列步骤:〇~30°C (较佳地为0~15°C )的温度下,向还原剂中加入如式 (II)所示的化合物或者含如式(II)所示的化合物的溶液,进行所述的还原反应。
[0028] 步骤(b)中,所述的还原反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条 件,较佳地包括下列步骤:〇~30°C (较佳地为0~15°C )的温度下,向还原剂中加入如式 (lib)所示的化合物或者含如式(lib)所示的化合物的溶液,进行所述的还原反应。
[0029] 步骤(2)或步骤(b)中,所述的加入的方式较佳地为滴加。所述的滴加的速度较 佳地保持反应体系的温度不超过30°C。所述的还原剂较佳地为硼烷、红铝、硼氢化钾、硼氢 化钠和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)中的一种或多种。所述的如式(II)或(lib)所示的化合 物与所述的还原剂的摩尔比可为本领域常规的用量,较佳地为1:1~1:10。当所述的还原 剂为红铝时,所述的红铝较佳地以红铝溶液的形式参与到反应中。所述的红铝溶液是指红 铝与甲苯组成的溶液。本发明中,所述的红铝溶液较佳地是指质量百分比为60%~70%的 红铝溶液,所述的百分比是指红铝质量占红铝溶液总质量的百分比。当所述的还原剂为硼 烷、硼氢化钾、硼氢化钠和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)中的一种或多种时,所述的还原反应 中还可加入醚类溶剂。所述的醚类溶剂可为本领域此类反应常规的醚类溶剂,较佳地为四 氢呋喃(THF)、乙醚(Et 20)和甲基叔丁基醚中的一种或多种。所述的醚类溶剂的用量不作 具体限定,只要不影响反应的进行,即可。另外,为了节约成本,当步骤(2)或步骤(b)的还 原反应需要加入醚类溶剂时,步骤(1)或步骤(a)中所述的酯化反应结束后的反应液用醚 类溶剂萃取后,无需除去醚类溶剂,直接得含如式(II)或(lib)所示的化合物的溶液,进行 所述的还原反应。所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如GC、TLC、 HPLC或NMR)进行监控,优选GC进行监控,一般以如式(II)或(lib)所示的化合物消失时 作为反应终点,所述的还原反应的时间一般为20min~lh,优选30min~lh。
[0030] 所述的还原反应结束后,其还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法 和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件,较佳地包括下列步骤:将还原反应结束后 的反应液,与水混合后,调节pH值至2~3后,有机溶剂萃取(所述的有机溶剂可为本领域 萃取用常规的有机溶剂,较佳地为酯类溶剂,例如乙酸乙酯),合并有机相后,干燥,浓缩,即 得式(I)或式(V)化合物。所述的后处理操作结束后,还可进一步包括精制的步骤。所述的 精制的方法和条件可为本领域常规的方法和条件,较佳地包括下列步骤:将后处理后得到 的式(I)或(V)化合物进行重结晶,即得式(I)或(V)化合物的产品。所述的重结晶的溶 剂为乙酸乙酯/石油醚(EA/PE = 1:10)。所述的重结晶的温度较佳地为0~5°C。所述的 重结晶的溶剂,与式(I)或(V)化合物的体积质量比较佳地为5~15mL/g,更佳地为10mL/
[0031] 所述的如式(I)所示的化合物的制备方法,其还可进一步包含下列步骤: C3的醇类溶剂中,将如式(IV)所示的化合物的消旋体混合物与(R)-(+)_a-苯乙胺进 行成盐反应,制得如式(III)所示的化合物;所述的成盐反应的温度为60~100°C ;所 述的如式(IV)所示的化合物的消旋体混合物中,顺式和反式异构体的质量比为1:99 ; 其中,顺式异构体是指顺式-1,2-环己烷二甲酸;反式异构体是指(1R,2R)_环己烷二甲 酸和(1S,2S)_环己烷二甲酸组成的外消旋体;反式异构体中(1R,2R)_环己烷二甲酸和 (1S,2S)_环己烷二甲酸的质量比为1:1 ;
[0032]
[0033] 所述的如式(III)所示的化合物的制备方法中,所述的成盐反应中,所述的(;~ C3的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的如式(IV)所 示的化合物的消旋体混合物与(R)-(+)_a _苯乙胺的摩尔比可为本领域此类反应常规的 摩尔比,较佳地为1:1。所述的的醇类溶剂的用量不作具体限定,只要不影响反应 的进行即可,所述的(^~(: 3的醇类溶剂与如式(IV)所述的化合物的消旋体混合物的体积 质量比较佳地为5~15mL/g,更佳地为5~10mL/g。所述的成盐反应的进程一般以加入如 式(IV)所示的化合物的消旋体混合物与(R)-(+)_a -苯乙胺原料后,原料完全溶解时作为 反应终点,然后冷却至室温,析出固体,即可。
[0034] 所述的如式(III)所示的化合物的制备方法中,所述的成盐反应结束后,还可进 一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法较佳地为将成盐反应结束后的反应液,过滤, 得固体,用(;~C 3的醇类溶剂重结晶,即可。其中,所述的C C 3的醇类溶剂较佳地为甲 醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。所述的(^~(:3的醇类溶剂,与如式(III)所示的化合物的体积 质量比较佳地为5mL/g~10mL/g,更佳地为6mL/g~8mL/g。所述的重结晶的温度较佳地 为常压下溶剂回流温度(60°C~100°C )。所述的重结晶的次数较佳地为2~4次,更佳地 为2次。
[0035] 所述的如式(V)所示的化合物的制备方法,其还可进一步包含下列步骤:(;~ C3的醇类溶剂中,将如式(VI)所示的化合物的消旋体混合物与(S)-(-)_a-苯乙胺进 行成盐反应,制得如式(IIIc)所示的化合物;所述的成盐反应的温度为60~100°C ;所 述的如式(VI)所示的化合物的消旋体混合物中,顺式和反式异构体的质量比为1:99 ; 其中,顺式异构体是指顺式-1,2-环己烷二甲酸;反式异构体是指(1R,2R)_环己烷二甲 酸和(1S,2S)_环己烷二甲酸组成的外消旋体;反式异构体中(1R,2R)_环己烷二甲酸和 (1S,2S)_环己烷二甲酸的质量比为1:1 ;
[0036]
[0037] 所述的如式(IIIc)所示的化合物的制备方法中,所述的成盐反应中,所述的(;~ c3的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的如式(VI)所 示的化合物的消旋体混合物与(S)-(-)-a-苯乙胺的摩尔比可为本领域此类反应常规的 摩尔比,较佳地为1:1。所述的的醇类溶剂的用量不作具体限定,只要不影响反应 的进行即可,所述的(^~(: 3的醇类溶剂与如式(VI)所述的化合物的消旋体混合物的体积 质量比较佳地为5~15mL/g,更佳地为5~10mL/g。所述的成盐反应的进程一般以加入如 式(VI)所示的化合物的消旋体混合物与(S)-(-)-a -苯乙胺原料后,原料完全溶解时作为 反应终点,然后冷却至室温,析出固体,即可。
[0038] 所述的如式(IIIc)所示的化合物的制备方法中,所述的成盐反应结束后,还可进 一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法较佳地为将成盐反应结束后的反应液,过滤, 得固体,用(;~C 3的醇类溶剂重结晶,即可。其中,所述的C C 3的醇类溶剂较佳地为甲 醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。所述的(^~(:3的醇类溶剂,与如式(IIIc)所示的化合物的体 积质量比较佳地为5mL/g~10mL/g,更佳地为6mL/g~8mL/g。所述的重结晶的温度较佳 地为常压下溶剂回流温度(60°C~100°C )。所述的重结晶的次数较佳地为2~4次,更佳 地为2次。
[0039] 本发明还提供了一种如式(III)或(IIIc)所示的化合物的制备方法:
[0040] 所述的如式(III)所示的化合物的制备方法,其包括下列步骤:(;~(:3的醇类溶 剂中,将如式(IV)所示的化合物的消旋体混合物与(R)-(+)_a-苯乙胺进行成盐反应,制 得如式(III)所示的化合物;所述的成盐反应的温度为75~80°C ;所述的如式(IV)所示 的化合物的消旋体混合物中,顺式和反式异构体的比例为1:99 ;
[0041 ]
[0042] 所述的如式(IIIc)所示的化合物的制备方法,其包括下列步骤:(;~(:3的醇类溶 剂中,将如式(VI)所示的化合物的消旋体混合物与(S)-(-)_a-苯乙胺进行成盐反应,制 得如式(IIIc)所示的化合物;所述的成盐反应的温度为75~80°C;所述的如式(VI)所示 的化合物的消旋体混合物中,顺式和反式异构体的质量比为1:99 ;
[0043]
[0044] 如式(IV)所示的化合物的消旋体混合物或如式(VI)所示的化合物的消旋体混 合物中,顺式异构体是指顺式-1,2-环己烷二甲酸;反式异构体是指(1R,2R)_环己烷二甲 酸和(1S,2S)_环己烷二甲酸组成的外消旋体;反式异构体中(1R,2R)_环己烷二甲酸和 (1S,2S)-环己烷二甲酸的质量比为1:1。
[0045] 如式(III)或(IIIc)所示的化合物的制备方法中,所述的成盐反应的方法的条件 同前所述。
[0046] 如式(I)所示的手性二醇的制备方法,其合成路线较佳地如下所示:
[0048] 如式(V)所示的手性二醇的制备方法,其合成路线较佳地如下所示:
[0050] 在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳 实例。
[0051] 本发明中,如式(IV)和如式(VI)所示的化合物的消旋体混合物为上海彩迩文 生化科技有限公司生产,顺式和反式异构体的质量比为1:99 ;或者参照文献H. Koch,J. Kotlan,Monatsh. Chem. 1966, 97, 1648-1659 中第 1655 页化合物(4)的制备方法制备。
[0052] 本发明中,常压是指0? 8atm~1. 2atm ;室温是指10°C~30°C。
[0053] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0054] 本发明的积极进步效果在于:
[0055] 本发明的制备方法操作简单、成本低、后处理简单、目标化合物的收率和ee值高, 更适用于工业化生产,同时本发明的制备方法,由于制备得到如式(II)或(lib)所示的化 合物,经简单后处理后,可以不经纯化处理直接进行后续的还原反应,大大降低了生产成 本,更加绿色环保,因此,本发明的制备方法工业前景广阔。

[0056] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商 品说明书选择。下述各实施例中,所述的室温为10~30°c,常压为0. 8atm~1.2atm。下 述实施例中如未特别说明,均为常压反应。
[0057] 下述实施例中,如式(IV)和(VI)所示的化合物的消旋体混合物为上海彩迩文 生化科技有限公司生产,顺式和反式异构体的质量比为1:99 ;或者参照文献H. Koch,J. Kotlan,Monatsh. Chem. 1966, 97, 1648-1659 中第 1655 页化合物(4)的制备方法制备。
[0058] 实施例1
[0059] 称取172. 0g如式(IV)所示的化合物的消旋体混合物到2升的三颈瓶中,加入1 升无水乙醇,加热至75~80°C,使原料溶解,然后加入121g的(R) - (+) - a -苯乙胺,伴有大 量固体析出,然后继续加热至75~80°C,使固体完全溶解,冷却到室温,过滤,得到150. lg 白色固体;手性HPLC检测,ee值大于95% ;再用该150g的湿品用1升的乙醇加热至75~ 80°C,使固体完全溶解,冷却,析出固体,125. 2g ;再次将125g的固体用1升的乙醇加热至 75~80°C,使固体完全溶解,冷却,得到110. 5g的白色固体。烘干,得到105. lg化合物 (III),收率35. 87%。手性HPLC检测,ee值大于99%,产品合格。
[0060] 实施例2
[0061] 称取172. 0g如式(VI)所示的化合物的消旋体混合物到2升的三颈瓶中,加入1升 无水乙醇,加热至75~80°C,使原料溶解,然后加入121g的(S) - (+) - a -苯乙胺,伴有大量 固体析出,然后继续加热至75~80°C,使固体完全溶解,冷却到室温,过滤,得到150. 5g白 色固体;手性HPLC检测,ee值大于94. 5% ;再用该150g的湿品用1升的乙醇加热至75~ 80°C,使固体完全溶解,冷却,析出固体,125. lg ;再次将125g的固体用1升的乙醇加热至 75~80°C,使固体溶解,冷却,得到110. 5g的白色固体。烘干,得到110. 3g化合物(IIIc), 收率37. 65%。手性HPLC检测,ee值大于99%,产品合格。
[0062] 实施例3
[0063] 将式(III)化合物(100g,0. 34mol)加入1L三口瓶中,加入100mL无水乙醇,然后 滴加质量分数为95 %的浓硫酸30mL,滴加速度以保持反应体系的温度低于40°C,加毕,升 温至回流状态(80°C),并且在该状态下继续回流6h,TLC检测式(III)和式(Ilia)化合物 消失,停止反应。减压浓缩除去过量的乙醇,得浓缩液,冷却至室温,将浓缩液加到冰水中, 用甲基叔丁基醚(MBTE) 100mL萃取2次,合并有机相,依次用饱和NaHC03水溶液和饱和NaCl 水溶液洗涤一次,无水Na 2S04干燥,浓缩,得到含式(II)化合物的甲基叔丁基醚溶液80. lg, 直接进行下一步反应。GC检测含式(II)化合物的甲基叔丁基醚溶液中,甲基叔丁基醚的含 量为1. 5%,所述的%是指甲基叔丁基醚与式(II)化合物的摩尔百分比。
[0064] 实施例4
[0065] 将式(IIIc)化合物(100g,0. 34mol)加入1L三口瓶中,加入100mL无水甲醇,然 后滴加质量分数为95%的浓硫酸30mL,滴加速度以保持反应体系的温度低于40°C,加毕, 升温至回流状态(60°C ),并且在该状态下继续回流6h,TLC检测式(IIIc)和式(Illb)化 合物消失,停止反应。减压浓缩除去过量的甲醇,得浓缩液,冷却至室温,将浓缩液加到冰水 中,用甲基叔丁基醚(MBTE) 100mL萃取2次,合并有机相,依次用饱和NaHC03水溶液和饱和 NaCl水溶液洗涤一次,无水Na 2S04干燥,浓缩,得到含式(lib)化合物的甲基叔丁基醚溶液 80. 0g,直接进行下一步反应。GC检测,含式(lib)化合物的甲基叔丁基醚溶液中,甲基叔丁 基醚的含量为1.5%,所述的%是指甲基叔丁基醚与式(lib)化合物的摩尔百分比。
[0066] 实施例5
[0067] 称取105克70%红铝甲苯溶液在机械搅拌下,冷却到0~10°C,然后滴加实施例 3制得的含式(II)化合物的甲基叔丁基醚溶液80. lg,滴加的速度以保持反应温度不超过 30°C即可。加毕,在30°C以下继续反应30min,TLC检测式(II)化合物全部消失,则停止反 应。
[0068] 将反应混合物慢慢加到水(100mL),然后加入6M硫酸,调节pH值至2~3,用乙酸 乙酯(EA) 200mL萃取二次,合并有机相,无水Na2S04干燥,浓缩,得50g粗品,再用乙酸乙酯 /石油醚(EA/PE = 1:10)于0~5°C下重结晶,得到45. lg白色固体,即为(1R,2R)_环己 烷二甲醇,以式(III)化合物计,收率为92. 13%。GC纯度为:99. 7%以上。衍生化测试手 性纯度,ee值大于99% 〇
[0069] 实施例6
[0070] 称取105克70%红铝甲苯溶液在机械搅拌下,冷却到0~10°C,然后滴加实施例 4制得的含式(lib)化合物的甲基叔丁基醚溶液80. 0g,滴加的速度以保持反应温度不超过 30°C即可。加毕,在30°C以下继续反应30min,TLC检测式(lib)化合物全部消失,则停止 反应。
[0071 ] 将反应混合物慢慢加到水(100mL),然后加入6M硫酸,调节pH值至2~3,用乙酸 乙酯(EA) 200mL萃取二次,合并有机相,无水Na2S04干燥,浓缩,得50. 5g粗品,再用乙酸乙 酯/石油醚(EA/PE = 1:10)于0~5°C重结晶,得到45. lg白色固体,即为(1S,2S)_环己 烷二甲醇,以式(IIIc)化合物计,收率为92. 13%。GC纯度为:99. 5%以上。通过衍生化测 定手性纯度:ee值大于99%。

1. 一种如式(I)或(V)所示的手性二醇的制备方法,其特征在于, 所述的如式(I)所示的手性二醇的制备方法包括下列步骤: (I)Ci~Cs的醇类溶剂中,在酸或二氯亚讽的作用下,将如式(III)所示化合物进行酸 碱中和反应,制得如式(IIIa)所示的化合物后,不经后处理,直接与所述的Cl~C 3的醇类 溶剂进行醋化反应;所述的醋化反应结束后的反应液用酸类溶剂萃取,除去95 %~99% W 上的酸类溶剂后,得如式(II)所示的化合物或者含如式(II)所示的化合物的溶液;所述 的%是指酸类溶剂与式(II)化合物的摩尔百分比; 似在还原剂的作用下,将步骤(1)得到的如式(n)所示的化合物或者含如式(n)所 示的化合物的溶液进行还原反应,制得如式(I)所示的化合物;式(n)化合物中,R嘴R2相同或不同,各自独立地为Cl~C3的烷基; 所述的如式(V)所示的手性二醇的制备方法包括下列步骤: (a)Ci~Cs的醇类溶剂中,在酸或二氯亚讽的作用下,将如式(IIIc)所示化合物进行 酸碱中和反应,制得如式(IHb)所示的化合物后,不经后处理,直接与所述的Cl~C 3的醇 类溶剂进行醋化反应;所述的醋化反应结束后的反应液用酸类溶剂萃取,除去95%~99% W上的酸类溶剂后,得如式(IIb)所示的化合物或者含如式(IIb)所示的化合物的溶液;所 述的%是指酸类溶剂与式(IIb)化合物的摩尔百分比; 化)在还原剂的作用下,将步骤(a)得到的如式(1扣)所示的化合物或者含如式(IIb) 所示的化合物的溶液进行还原反应,制得如式(V)所示的化合物;式(1扣)化合物中,R嘴R2相同或不同,各自独立地为Cl~Cs的烷基。2. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于, 式(n)或(1扣)化合物中,所述的R郝R2中,所述的Cl~Cs的烷基为甲基、乙基、正 丙基或异丙基; 和/或,步骤(1)或步骤(a)中,所述的酸碱中和反应包括下列步骤:在O~40°C的溫 度下,向Cl~C3的醇类溶剂与如式(III)所示化合物组成的混合溶液,或C 1~C 3的醇类溶 剂与如式(IIIc)所示的化合物组成的混合溶液中加入酸或二氯亚讽,即可; 和/或,步骤(2)中,所述的还原反应包括下列步骤:0~30°C的溫度下,向还原剂中加 入如式(II)所示的化合物或者含如式(II)所示的化合物的溶液,进行所述的还原反应; 和/或,步骤化)中,所述的还原反应包括下列步骤:0~30°C的溫度下,向还原剂中加 入如式(IIb)所示的化合物或者含如式(IIb)所示的化合物的溶液,进行所述的还原反应。3. 如权利要求2所述的制备方法,其特征在于, 步骤(1)或步骤(a)中,所述的加入的方式为滴加;和/或,所述的Cl~C 3的醇类溶剂 为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇;和/或,所述的酸为质量百分比为95%~98%的浓硫酸水 溶液,所述的百分比是指硫酸的质量占浓硫酸水溶液的质量的百分比;和/或,所述的Cl~ Cs的醇类溶剂,与如式(III)或(IIIc)所示的化合物的体积质量比为1~15mL/g ;和/或, 所述的醋化反应的溫度为60~100°C ;和/或,所述的醋化反应的时间为3~12小时; 和/或,步骤似或步骤化)中,当在酸类溶剂中进行所述的还原反应时,所述的酸类 溶剂可为四氨巧喃、乙酸和甲基叔下基酸中的一种或多种;和/或,所述的加入的方式为滴 加;和/或,所述的还原剂为棚烧、红侣、棚氨化钟、棚氨化钢和二异下基氨化侣中的一种或 多种;和/或,所述的如式(II)或(Hb)所示的化合物与所述的还原剂的摩尔比为1:1~ 1:10 ;和/或,所述的还原反应的时间为20min~比。4. 如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)或步骤化)中,当所述的还原 剂为红侣时,所述的红侣W红侣溶液的形式参与到反应中;所述的红侣溶液是指红侣与甲 苯组成的溶液;所述的红侣溶液是指质量百分比为60%~70%的红侣溶液,所述的百分比 是指红侣质量占红侣溶液总质量的百分比。5. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于, 步骤(1)中,所述的用酸类溶剂萃取和除去酸类溶剂的操作包括下列步骤:所述的 醋化反应结束后的反应液,除去Cl~C 3的醇类溶剂后,用酸类溶剂萃取,洗涂,干燥,除去 95%~99% W上的酸类溶剂后,得如式(II)所示的化合物或者含如式(II)所示的化合物 的溶液; 步骤(a)中,所述的用酸类溶剂萃取和除去酸类溶剂的操作包括下列步骤:所述的 醋化反应结束后的反应液,除去Cl~C 3的醇类溶剂后,用酸类溶剂萃取,洗涂,干燥,除去 95%~99% W上的酸类溶剂后,得如式(1扣)所示的化合物或者含如式(1扣)所示的化合 物的溶液。6. 如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)或步骤(a)中,所述的酸类 溶剂为四氨巧喃、乙酸和甲基叔下基酸中的一种或多种;和/或,所述的除去酸类溶剂的操 作为:通过GC检测,当酸类溶剂的含量小于1%~5%时,作为除去酸类溶剂的终点;所述 的%是指酸类溶剂,与式(II)或(IIb)所示的化合物的摩尔百分比。7. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于, 所述的如式(I)所示的化合物的制备方法,其还进一步包含下列步骤:Ci~C 3的醇类 溶剂中,将如式(IV)所示的化合物的消旋体混合物与(R)-(+)-a-苯乙胺进行成盐反应, 制得如式(III)所示的化合物;所述的成盐反应的溫度为60~100°C;所述的如式(IV)所 示的化合物的消旋体混合物中,顺式和反式异构体的质量比为1:99 ;所述的如式(V)所示的化合物的制备方法,其还进一步包含下列步骤:Ci~C 3的醇类 溶剂中,将如式(VI)所示的化合物的消旋体混合物与(S)-(-)-a-苯乙胺进行成盐反应, 制得如式(IIIc)所示的化合物;所述的成盐反应的溫度为60~100°C ;所述的如式(VI) 所示的化合物的消旋体混合物中,顺式和反式异构体的质量比为1:99 ;如式(IV)所示的化合物的消旋体混合物或如式(VI)所示的化合物的消旋体混合物 中,所述的顺式异构体是指顺式-1,2-环己烧二甲酸;所述的反式异构体是指(IR, 2R)-环 己烧二甲酸和(1S,2巧-环己烧二甲酸组成的外消旋体;所述的反式异构体中(IR, 2R)-环 己烧二甲酸和(1S,2巧-环己烧二甲酸的质量比为1:1。8. 如权利要求7所述的制备方法,其特征在于, 所述的如式(III)所示的化合物的制备方法中,所述的Cl~Cs的醇类溶剂为甲醇、乙 醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种;和/或,所述的如式(IV)所示的化合物的消旋体混合 物与佩-(+)-a -苯乙胺的摩尔比为1:1 ;和/或,所述的Cl~C 3的醇类溶剂与如式(IV) 所述的化合物的消旋体混合物的体积质量比为5~15mL/g ; 或者, 所述的如式(IIIc)所示的化合物的制备方法中,所述的Cl~Cs的醇类溶剂为甲醇、乙 醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种;和/或,所述的如式(VI)所示的化合物的消旋体混合 物与(S)-(-)-a-苯乙胺的摩尔比为1:1 ;和/或,所述的Cl~C 3的醇类溶剂与如式(VU 所述的化合物的消旋体混合物的体积质量比为5~15mL/g。9. 如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述的如式(III)或(IIIc)所示的化 合物的制备方法中,所述的成盐反应结束后,还进一步包括后处理的操作;所述的后处理的 方法包括下列步骤:将成盐反应结束后的反应液,过滤,得固体,用Cl~C 3的醇类溶剂重结 晶,即可。10. 如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述的后处理操作中,所述的C 1~ 。的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇;和/或,所述的Cl~C 3的醇类溶剂,与如式 (III)或(IIIc)所示的化合物的体积质量比为5mL/g~lOmL/g ;和/或,所述的重结晶的 溫度为60°C~100°C ;和/或,所述的重结晶的次数为2~4次。
C07C31/27GK105985222SQ201510047633
2016年10月5日
2015年1月29日
王方道, 周杰, 蔡茂军, 王东, 王猛
上海彩迩文生化科技有限公司

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